Thuốc điều trị Ung thư

Bài viết tương đối dài, mời bạn click vào "tiêu đề" hoặc "đọc thêm..." để xem toàn bộ bài viết

MỤC TIÊU YÊU CẦU:
• Nắm vững tác dụng và cơ chế tác dụng của các thuốc chống ung thư.
• Tai biến và xử trí tai biến, khi sử dụng các thuốc chống ung thư.

Ung thư là một bệnh nguy hiểm, đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe và tính mạng con người. Nguyên nhân gây bệnh, điều kiện phát bệnh và biểu hiện lâm sàng của ung thư rất phức tạp, đòi hỏi những biện pháp cứu chữa tổng hợp:

1. Phẩu thuật : Cắt bỏ ung bướu tại chổ và mở rộng, nhưng sau khi mổ vẫn còn tiềm ẩn nguy cơ di căn và tái phát.

2. Xạ trị : Diệt tế bào ung bướu tại chổ, nhưng có người không chịu nổi các liều phóng xạ, nguy cơ di căn vẫn có khả năng xảy ra.

3. Hóa trị : Thường được dùng cho bệnh ung thư giai đoạn muộn có di căn, nhưng vì hiệu quả trị liệu liên quan đến tổng số tế bào, mà hóa trị không cho phép diệt hết tế bào, kể cả lành và độc.

4. Miễn dịch : Thường dùng để diệt nốt số còn lại của ung thư, nhưng liệu pháp miễn dịch sẽ không có kết quả nếu số lượng tế bào ung thư còn lại vượt quá con số 10 6-8

5. Ghép gène : đang thí nghiệmcó triển vọng, nhưng hiệu quả hảy còn xa vời.
Nên ung thư, vẫn còn là nổi lo âu, sợ hải của con người.

PHÂN NHÓM THUỐC CƠ CHẾ TÁC DỤNG

1. Nhóm alkyl hóa.	Can thiệp vào tổng hợp DNA.
2. Nhóm kháng chuyển hóa.	Can thiệp vào tổng hợp proteine.
3. Nhóm kháng sinh.	Thuốc gắn trực tiếp vào DNA.
4. Nhóm thực vật.	Biến đổi cân bằng hormones.
5. Nhóm hormones.
6. Nhóm các thuốc khác.

ĐIỂM TÁC DỤNG CỦA THUỐC VÀ TĂNG SẢN TẾ BÀO

- Trong nhóm tế bào, thường chỉ có một bộ phận tăng sản, chu kỳ tăng sản của tế bào, trải qua 4 thời kỳ sau :

+ Thời kỳ G1 tiền tổng hợp DNA
+ Thời kỳ S hợp thành DNA
+ Thời kỳ G2 hậu tổng hợp DNA
+ Thời kỳ M phân chia tế bào.

- Những tác động trực tiếp lên DNA : Nhóm alkyl, kháng sinh, nhóm thuốc kim loại. Thuốc tác động lên toàn bộ chu kỳ tế bào, là những thuốc có tác động không đặc hiệu, còn những thuốc tác động chọn lọc trên mỗi thời ky tăng sản của chu kỳ tế bào, là những nhóm thuốc tác động đặc hiệu.

- Có một nhóm tế bào nằm yên, không nhạy cảm với thuốc, thường là nơi bùng dậy tái phát, đó vẫn còn là vấn đề đau đầu của hóa trị liệu ung bướu hiện nay.

- Những thuốc có tác động không đặc hiệu, sát thương tế bào ung thu mạnh và nhanh. Đường biểu diễn nồng độ – đáp ứng, thường tạo thành đường thẳng đi lên, hiệu ứng sát thương tế bào tăng theo đa tăng lên của nồng độ, có trường hợp tăng gấp 10 lần. Trong mối quan hệ giữa nồng độ ( C ) và thời gian ( T ), thì C đóng vai trò chủ yếu. Vì vậy, khi dùng thuốc người ta chỉ tiêm 1 lần qua đường tĩnh mạch.

- Những thuốc có tác động đặc hiệu khác hơn, sát thương tế bào ung thư yếu và kéo dài, đòi hỏi một thời gian sau mới cho hiệu ứng. Đường biểu diễn nồng độ ( C ) – đáp ứng là đường tiệm cận. Với liều thấp, có thể cho đườngbiểu diễn thẳng, nhưng khi đạt đến nồng độ nhất định thì đáp ứng không tăng nữa mà lài lài cho một đường tiệm cận. Đối với nhóm thuốc đặc hiệu này, người ta cho nhỏ giọt tĩnh mạch, tiêm bắp, hoặc cho thuốc qua đường uống.

- Sử dụng thuốc một cách hợp lý, là then chốt quan trọng trong điều trị ung bướu bằng nội khoa. Có 2 khuynh hướng dùng thuốc chập chờn, 1 là : không dám dùng thuốc mạnh vì sợ ngộ độc. 2 là : sử dụng thuốc không nắm chắc mối quan hệ giữa dược phẩm - bệnh nhân – ung bướu

Frei III ( Nhà ung bướu học nước Mỹ ) đã từng nêu lên rằng “ Cơ sở khoa học tối quan yếu của hóa trị ung bướu là dược lý học ” (Helman K.L. Morrilli H.F.), nắm vững quan hệ giữa dược phẩm, cơ thể bệnh nhân và tình trạng ung bướu, sẽ giúp ta đề ra được phương án điều trị hợp lý và an toàn.

CÁC THUỐC CAN THIỆP VÀO TỔNG HỢP DNA

METHOTREXATE (MTX)
Methotrexate là một thuốc kháng folate, sớm được sử dụng và tương đối thành đạt trong điều trị ung thư, không những đối với ung thư bạch huyết, mà còn có hiệu quả với những ung thư thực thể khác.

Tác dụng dược lý :
Dạng hoạt động của acid folic là tetrahydrofolate (FH4), là chất chuyển vận đơn vị 1 carbone. Trong quá trình tổng hợp acid nhân và một số acid amine khác (methionine) acid folic chuyển thành FH4 bên trong tế bào, có sự tham gia của hydrofolate reductase.

Uống, hoặc tiêm tĩnh mạch Methotrexate chỉ vài phút sau, hydro folate reductase liền bị phong tỏa không hồi phục và 1 – 24 ngày sau đó, men tổng hợp pyrimidine cũng bị ức chế. Như vậy Methotrexate đã cắt dứt thời kỳ S của chu kỳ tế bào, ảnh hưởng đến các thời kỳ từ G1 đến S. Ngoài ra, sự khiếm khuyết acid folic, gây trở ngại cho việc tổng hợp base purine, pyrimidine làm cho DNA và RNA khó tổng hợp được.

Dược động :
Nồng độ cao Methotrexate sẽ khuyếch tán thụ động vào tế bào nhiều hơn, có thể đạt tới 10 M nồng độ hữu hiệu. Methotrexate vận chuyển ra ngoại bào lại kém hơn, nên nồng độ thuốc trong nội bào khá cao, nhờ đó tăng cường tính ức chế chọn lọc của Methotrexate.

Methotrexate uống, hấp thu không hoàn toàn, có thể tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch, sau khi vào máu, 50% thuốc gắn kết với proteine trong huyết tương ; diện tích phân phối Vd là 67 – 91%. Khả năng vận chuyển thuốc và dihydrofolate bên trong tế bào, chi phối sự phân phối thuốc ở các mô. Methotrexate tích lũy vài tuần ở dịch màng phổi, màng bụng cũng như ở gan và thận.

Methotrexate bài thải qua thận dưới dạng nguyên, chỉ có 2% bài thải qua phân t1/2 = 0,75; 3,5 và 2,7 giờ.

Điều trị :
Methotrexate là thuốc có tác dụng đặc hiệu, dùng để chữa ung thư bạch huyết cấp tính, chorio-epithelioma, osteosarcoma, ung thư ngọc hành.

• Chữa ung thư bạch huyết:

Mỗi ngày uống 1 lần 0,1 mg/kg. Liều an toàn trong đợt điều trị là 50 – 150 mg tùy theo tình hình tủy đồ của bệnh nhân mà quyết định tổng liều. Trường hợp bệnh xâm lấn vào não có thể tiêm 10 – 15 mg/lần vào màng cứng, cách từ 5 – 14 ngày tiêm một lần, cộng tất cả 5 – 6 lần tiêm.

• Chữa chorioepithelioma :
Dùng liều cao, người lớn cho uống hoặc tiêm bắp 10 –30 mg, mỗi ngày 1 lần, liên tiếp 5 lần, sau đó tùy phản ứng của bệnh nhân có thể cho đợt điều trị lập lại.

• Chữa ung thư thực thể :
Tiêm bắp 10 – 20 mg/lần, ngày tiêm 2 lần, 6 tuần là một đợt điều trị.

• Chữa Osteosarcoma :
Dùng liều cao 3 – 15 g/m2 pha vào 500 – 1000 ml dung dịch ngọt 5% nhỏ giọt tĩnh mạch, trong 4 giờ. 2 – 6 giờ sau đó cho CF (calcium formyl tetrafolat), tiêm bắp 6 – 12 mg (hoặc uống), cách 6 giờ cho 1 lần, trong 3 ngày.

Tai biến :
Ức chế tủy, (ít nhất cũng phải đến 14 – 16 ngày mới hồi phục), viêm miệng, buồn nôn, nôn mữa, tiêu chảy, nổi mần, tổn thương chức năng gan thận, rụng tóc, viêm phổi, khó hấp thu, xốp xương, lắng đọng sắc tố, gây quái thai, kéo dài hành kinh, giảm tình dục. Tiêm liều cao vào màng cứng, gây co giật.

6-MERCAPTOPURINE (6MP)
6-MP là thuốc chữa ung thư bạch huyết và chorioepithelioma.

Tác dụng dược lý :
6-MP ức chế sự tổng hợp của Purine, làm giảm số lượng purine do đó giảm sự tạo thành DNA và RNA.
Dược động :

6-MP, uống hấp thu không hoàn toàn, sau khi hấp thu thuốc phân phối rộng ở các mô, 20% gắn kết với protein trong huyết tương, nồng độ của thuốc trong dịch não tủy rất thấp, t1/2 của thuốc sau 1 lần tiêm tĩnh mạch là 47 phút (trẻ em 21 phút), t1/2 của thuốc qua đường uống 1,5 giờ. Sau khi dùng thuốc, nội trong 14 giờ, 50% bài thải qua đường nước tiểu.
Điều trị : 6- MP, thuốc viên 25, 50 mg.

• Chữa bệnh ung thư bạch huyết : Mỗi ngày dùng 2,5 – 3 mg/kg, chia 2 – 3 lần uống. Đợt điều trị 3 – 4 tháng.

• Chữa chorioepithelioma : Mỗi ngày dùng 6 mg/kg. 10 ngày là một đợt điều trị, cách 3 – 4 tuần, lặp lại đợt điều trị tiếp theo.

Tai biến :
Rối loạn tiêu hóa, ức chế tủy, nổi mẫn, rụng tóc, tổn hại chức năng gan thận.

5-FLUORURACIL (5FU)

5FU là thuốc kháng pyrimidine, dùng để chữa ung thư dạ dày và một số ung thư thực thể khác.

Tác dụng dược lý :
5FU phong tỏa men pyrimidine synthétase, ngăn chặn tổng hợp pyrimidine giảm tổng hợp DNA.

Dược động :
5FU, có thể tiêm tĩnh mạch, động mạch. Uống hấp thu không hoàn toàn, tiêm tĩnh mạch liều một lần sẽ cho nồng độ trong huyết tương tương đối cao, nhưng cũng hủy khá nhanh, t1/2 của thuốc :10 : 20 phút. 90 phút sau cho nồng độ đỉnh ở dịch não tủy, nồng độ tương đối trong máu có thể được duy trì trong 8 giờ. 5FU chuyển hóa chủ yếu ở gan, sản phẩm chuyển hóa cuối cùng cho NH2 , urê và CO2, phần lớn bài thải qua hô hấp, chỉ có 10 – 30% bài thải qua nước tiểu.

Điều trị :
5FU dùng để điều trị nhiều loại ung thư : ung thư đường tiêu hóa, ung thư vú, ung thư buồng trứng, chorioepithelioma, ung thư cổ tử cung, ung thư bọng đái, ung thư da v…v.. Liều thường dùng 500 – 750 mg, mỗi tuần tiêm tĩnh mạch 2 – 3 lần, nếu thấy có triệu chứng ngộ độc, giảm còn một nữa liều.
Nhỏ giọt tĩnh mạch: 15 mg/kg pha vào dung dịch ngọt 5%, nhỏ giọt trong thời gian 2 – 8 giờ, mỗi ngày 1 lần, liên tục trong 5 ngày, sau đó giảm liều 1/2. Cách ngày nhỏ giọt một lần, cho đến khi triệu chứng ngộ độc xuất hiện.

Tai biến :
Ức chế tủy, tiêu chảy, viêm tĩnh mạch vùng tiêm, phản ứng tiểu nảo, mất thăng bằng, nổi mẩn lắng đọng sắc tố, đen móng tay móng chân.

(...)